建安二十五年（220），孫權襲取荊州，擒殺關羽，吳、蜀兩國結仇。翌年，曹丕代漢稱帝。221年，劉備于益州稱帝，年號章武。同年，劉備為奪回荊州，為關羽報仇，親率大軍攻打東吳。孫權聞劉備將來伐，遣使求和，備不許。是年五月，蜀漢猛將張飛率兵萬人，從閬中至江州，與劉備會師，但在出發前，被部下張達、范強所殺。

發兵前，趙云明確反對伐吳，故劉備沒有帶趙云出征，只讓趙云駐守江州以為后援。諸葛亮則態度含糊，一方面他希望能恢復荊州這一戰略基地，以待“先主出秦川，上將向宛洛”的戰略時機，另一方面這次用兵又違背了“北拒曹操、東和孫權”的戰略構想。劉備則執意起兵。

章武元年（221）七月，劉備順江而下，率軍4萬人，殺奔東吳。首戰，蜀軍一舉收復被吳軍攻占的巫縣（今重慶巫山縣北），繼而在巫地（今湖北巴東縣）擊破吳軍李異、劉阿部，占領秭歸（今湖北秭歸縣歸州鎮）。

為了防范曹魏乘機襲擊，劉備派鎮北將軍黃權駐扎在長江北岸，又派侍中馬良到武陵山區活動，在佷山（今湖北長陽土家族自治縣西南）爭取當地部族“五溪蠻”首領沙摩柯起兵協同蜀漢大軍作戰。

孫權在面臨蜀軍進攻的情況下，奮起應戰。

他任命右護軍、鎮西將軍陸遜為大都督，統率朱然、潘璋、韓當、徐盛、孫桓等部共5萬人開赴前線，抵御蜀軍；

同時又遣使向曹丕稱臣修好，以避免兩線作戰。

章武二年（222）正月，蜀漢吳班、陳式的水軍進入夷陵地區，屯兵長江兩岸。

二月，劉備親率主力從秭歸進抵猇亭（今湖北宜昌市南），建立了大本營。這時，蜀軍已深入吳境二三百千米，由于開始遭到吳軍的扼阻抵御，其東進的勢頭停頓了下來。在吳軍扼守要地、堅不出戰的情況下，蜀軍不得已乃在建平（治巫縣，今重慶巫山縣北）至夷陵（今湖北宜昌市）一線數百里地上設立了幾十個營寨。為了調動陸遜出戰，劉備遣前部督張南率部分兵力圍攻駐守夷道（今湖北宜都市）的孫桓。

從正月到六月，兩軍仍然相持不決。劉備為了迅速同吳軍進行決戰，曾頻繁派人到陣前辱罵挑戰，但是陸遜均沉住氣不予理睬。

六月的江南，正值酷暑時節，劉備將水軍舍舟轉移到陸地上，把軍營設于深山密林里，依傍溪澗，屯兵休整，準備等待到秋后再發動進攻。

陸遜看到蜀軍士氣沮喪，劉備也放棄了水陸并進、夾擊吳軍的作戰方針，認為戰略反攻的時機業已成熟。決戰開始后，陸遜即命令吳軍士卒各持茅草一把，乘夜突襲蜀軍營寨，順風放火。

頓時火勢猛烈，蜀軍大亂。

陸遜乘勢發起反攻，迫使蜀軍西退。

吳將朱然率軍5 000人首先突破蜀軍前鋒，猛插到蜀軍的后部，與韓當所部進圍蜀軍于涿鄉（今湖北宜昌市西），切斷了蜀軍的退路。潘璋所部猛攻蜀軍馮習部，大破之。諸葛瑾、駱統、周胤諸部配合陸遜的主力在猇亭向蜀軍發起攻擊。守御夷道的孫桓部也主動出擊，投入戰斗。

吳軍進攻順利，很快就攻破蜀軍營寨40余座，并用水軍截斷了蜀軍長江兩岸的聯系。

蜀軍將領張南、馮習及土著部族首領沙摩柯等陣亡，大將杜路、劉寧等投降。劉備見全線崩潰，逃往夷陵西北之馬鞍山，命蜀軍環山據險自衛。

陸遜集中兵力，四面圍攻，又殲滅蜀軍近萬之眾。

至此，蜀軍潰不成軍，大部死傷和逃散，車、船和其他軍用物資喪失殆盡。劉備乘夜突圍逃遁，行至石門山（今湖北巴東縣東北），被吳將孫桓部追逼，幾乎被擒，后衛將軍傅彤等被殺，依賴驛站人員焚燒潰兵所棄的裝備堵塞山道，才得以擺脫追兵，逃入永安城中（即白帝城，今重慶奉節縣東）。

劉備逃到白帝城后，吳將潘璋、徐盛等人都主張乘勝追擊，擴大戰果。但此時劉備收攏散兵以及江州趙云的后軍來援，永安駐軍接近2萬人，陸遜已無必勝把握，加之他顧忌曹魏方面乘機渾水摸魚、襲擊后方，遂停止追擊，主動撤兵。

孫權方面雖然獲勝，但是聽到劉備一直駐扎在離邊境如此之近處，仍然感到畏懼，遂遣使議和。

此時劉備心力交瘁，亦無心再戰，只能接受修戰議和。翌年，劉備駕崩于白帝城。

此役后，諸葛亮跨有荊益、兩路進兵中原的戰略構想徹底破滅，吳蜀兩國實力都受到相當大的影響（特別是蜀漢）。

劉備逝世后，雙方遂罷兵議和，開始了長達40余年的結盟。

猇亭古戰場風景區

以猇亭之戰為標志，三國鼎立之局正式形成。

后來猇亭之戰與曹袁官渡之戰、魏吳赤壁之戰并稱三國三大戰役。